De acordo com pt.wedoany.com-O ambiente de produção limpo das empresas farmacêuticas, como um ambiente controlado típico, ocupa uma posição muito importante na sua operação e gestão. Nos últimos anos, incidentes súbitos de segurança de medicamentos ocorreram com frequência, estando estes eventos intimamente ligados ao controlo microbiano das salas limpas. As Boas Práticas de Fabrico de Medicamentos (revisão de 2010), implementadas em 2011, revisaram o anexo sobre medicamentos estéreis, impondo requisitos mais rigorosos para o ambiente de produção limpo farmacêutico. Especialmente após a inclusão do conteúdo de monitorização de ambientes limpos no anexo da Farmacopeia Chinesa de 2015, os requisitos regulamentares para a monitorização de ambientes limpos tornaram-se cada vez mais elevados. Isto exige que as empresas farmacêuticas, particularmente as de preparações estéreis, invistam mais recursos humanos e materiais na monitorização eficaz do ambiente de produção limpo, a fim de melhorar a qualidade do produto.
Os investigadores recolheram microrganismos detetados em ambientes como a zona limpa de produção de medicamentos, o sistema de água para uso farmacêutico e as matérias-primas e auxiliares. Após isolamento e purificação, foram identificados utilizando técnicas de identificação bioquímica e genotípica, sendo depois preservados para estabelecer um banco de flora ambiental. Foram realizadas estatísticas periódicas para analisar a distribuição e as alterações dos microrganismos em cada setor, adotando-se as medidas correspondentes para orientar o controlo da contaminação microbiana. Os principais reagentes incluíram solução de coloração de Gram, solução aquosa de hidróxido de potássio a 4%, tiras de teste de oxidase, solução de peróxido de hidrogénio a 3%, kits de identificação API, reagentes de amplificação por PCR e kit de extração de ADN genómico. Os principais instrumentos incluíram uma cabine de segurança biológica BSC-1000-Ⅱ-A2, estufa de incubação, microscópio, sistema automatizado de identificação microbiana VITEK 2 COMPACT, sistema automatizado de deteção rápida microbiana, sistema automatizado de identificação de impressão digital genética microbiana RiboPrinter, termociclador de gradiente e analisador de microvolume de ácidos nucleicos.
No aperfeiçoamento dos testes de desempenho, os investigadores analisaram estatisticamente os dados microbianos do ambiente limpo do teste de simulação de enchimento assético. Com base no tipo e proporção de microrganismos, selecionaram 2 microrganismos com alta proporção e pertencentes a diferentes espécies como indicadores para o teste de promoção de crescimento do meio de cultura na simulação de enchimento assético. A mobilidade dos microrganismos no ambiente é elevada e o seu conteúdo em ambientes limpos de alto nível é extremamente baixo, pelo que os microrganismos indicadores podem ser ajustados anualmente com base nas alterações microbianas, para monitorizar de forma mais abrangente a capacidade de promoção de crescimento do meio para os microrganismos ambientais. Em 2020, foram adicionados Staphylococcus cohnii subsp. cohnii e Bacillus megaterium como microrganismos indicadores ambientais no teste de simulação de enchimento assético, e em 2021, foram selecionados Staphylococcus epidermidis e Bacillus megaterium como microrganismos indicadores ambientais.
Na avaliação da eficácia dos desinfetantes, a análise estatística dos dados microbianos do ambiente limpo revelou que a maior proporção de microrganismos no ambiente pertencia ao género Staphylococcus, seguido pelo género Bacillus. Com base no tipo e proporção de microrganismos, foram selecionados Staphylococcus cohnii subsp. cohnii, Staphylococcus arlettae, Sphingomonas paucimobilis, Micrococcus yunnanensis, Bacillus clausii e Bacillus mycoides como estirpes de teste. Os desinfetantes comuns selecionados foram etanol a 75%, solução de brometo de benzalcónio a 0,2% e solução desinfetante 84 a 0,05%. Ao expor os desinfetantes a altas concentrações das estirpes de teste por 1 a 15 minutos, descobriu-se que os desinfetantes comuns tinham um bom efeito de eliminação sobre bactérias contaminantes não esporuladas, mas um efeito insatisfatório sobre bactérias contaminantes esporuladas. Dada a alta proporção de microrganismos do género Bacillus no ambiente e a sua forte capacidade de resistência a ambientes extremos, foi selecionado um esporicida de peróxido de hidrogénio a 7,9% para testar a eficácia de desinfeção contra Bacillus. Os resultados mostraram que o esporicida de peróxido de hidrogénio a 7,9% teve um bom efeito de eliminação sobre as bactérias contaminantes esporuladas.
Combinando os resultados dos testes de eficácia dos desinfetantes, os investigadores realizaram uma investigação microbiana sobre os procedimentos de limpeza e desinfeção de pessoal, equipamentos e salas, otimizaram os procedimentos, adotaram medidas de gestão rigorosas e implementaram fumigação periódica com peróxido de hidrogénio para os espaços. Após 1 ano de controlo, observou-se uma diminuição significativa na taxa de deteção e nos tipos de microrganismos. Em particular, os cocos Gram-positivos (G+) de origem humana e os bacilos Gram-positivos (G+) esporulados de difícil eliminação, que constituíam pontos difíceis no controlo microbiano ambiental, foram significativamente controlados, reduzindo a contaminação microbiana.
Os microrganismos no sistema de água para uso farmacêutico provêm principalmente do sistema de água purificada. A análise estatística do tipo e proporção de microrganismos revelou serem principalmente Sphingomonas paucimobilis e Ralstonia pickettii. Com a melhoria contínua dos requisitos de controlo de qualidade do sistema de água pelas empresas, os dados de monitorização contínua de 2020 a 2021 mostraram uma diminuição constante na contagem de colónias. Através da avaliação e análise dos dados, conclui-se que o aumento do padrão de controlo do limite de ação para a água purificada pode otimizar a gestão da qualidade do sistema de água purificada.
No fluxo do processo, a análise estatística do tipo e proporção de microrganismos na investigação da limpeza e desinfeção da superfície dos sacos de matérias-primas revelou ser principalmente Sphingomonas paucimobilis, um microrganismo amplamente presente em fontes de água e no ambiente. A análise combinada com o processo de limpeza e desinfeção da superfície dos sacos de matérias-primas sugere que a principal fonte de microrganismos está fortemente relacionada com a eficácia da desinfeção e com a contaminação ou introdução pela água de lavagem da superfície dos sacos. Deve ser iniciada uma investigação de rastreabilidade microbiana em conjunto com os departamentos de Produção e Garantia da Qualidade, para otimizar o desinfetante, o método de desinfeção e o processo de limpeza e desinfeção, identificar a causa raiz e, com base nisso, formular medidas de controlo eficazes, monitorizar continuamente e implementar melhorias, reforçando o controlo da contaminação microbiana.
O estabelecimento de um plano de monitorização ambiental, a recolha, isolamento e identificação de bactérias contaminantes ambientais e a análise da aplicação dos dados de identificação podem revelar a situação e os padrões de contaminação microbiana existentes na produção, permitindo um melhor controlo do processo produtivo para cumprir os rigorosos requisitos regulamentares das BPF de medicamentos. Em primeiro lugar, a empresa pode analisar e compilar estatísticas a partir dos dados do banco de flora estabelecido através da monitorização do ambiente limpo de produção, fornecendo assim flora ambiental e uma avaliação eficaz para as validações de processos relevantes da empresa farmacêutica (como o teste de simulação de enchimento assético e a avaliação da eficácia de desinfetantes). Em segundo lugar, pode realizar uma análise de risco microbiano no processo de produção farmacêutica com base nos dados do banco de flora e na rastreabilidade microbiana, detetar atempadamente tendências anormais e adotar medidas eficazes para reduzir o risco de contaminação microbiana e melhorar a eficácia do sistema de gestão da qualidade. Por último, a atualização e suplementação contínuas do banco de flora ambiental, formando um banco de flora ambiental de gestão dinâmica, pode fornecer uma garantia eficaz para o controlo microbiano em ambientes limpos. Os resultados experimentais confirmam que a monitorização, investigação e estabelecimento de um banco de flora ambiental no ambiente de produção limpo farmacêutico são muito necessários no processo de produção real, e o papel desempenhado é também poderoso e eficaz.
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