Uma equipe de pesquisa internacional liderada por cientistas da Universidade de Edimburgo construiu recentemente um mapa abrangente de mutações genéticas, revelando sistematicamente como centenas de variantes potenciais no gene crítico do câncer CTNNB1 afetam o processo de desenvolvimento tumoral. O gene CTNNB1 é responsável por codificar a proteína beta-catenina, que desempenha um papel importante na regulação do crescimento e reparo dos tecidos. Quando a função da beta-catenina se torna anormal, as células podem entrar em um estado de proliferação descontrolada, uma característica típica de tumores malignos.
Ao testar sistematicamente todas as possíveis variantes na região do "hotspot de mutação" do gene CTNNB1 em células de camundongos, a equipe de pesquisa atribuiu com sucesso uma pontuação funcional a mais de 80% das mutações missense de CTNNB1 observadas em amostras clínicas de câncer. Este trabalho inovador não apenas explica a distribuição de mutações específicas em diferentes tipos de câncer, mas também fornece uma base científica para o desenvolvimento futuro de terapias direcionadas precisas.
O principal investigador do Instituto de Genética e Câncer da Universidade de Edimburgo, Dr. Andrew Wood, afirmou: "O novo mapa de mutações fornece uma ferramenta confiável para prever o impacto de variantes específicas de CTNNB1 no comportamento biológico do câncer, impulsionando fortemente o desenvolvimento de planos de medicina personalizada. Como o primeiro estudo a verificar experimentalmente todas as mutações possíveis nesta região crítica do hotspot, ele permite que os pesquisadores compreendam mais claramente como a beta-catenina impulsiona o processo de crescimento maligno em diferentes tipos de tumores."
A equipe de pesquisa publicou um artigo acadêmico intitulado "A varredura de mutações revela que as mutações oncogênicas de CTNNB1 têm impactos distintos na sinalização" na revista *Nature Genetics*. O artigo aponta que muitos tumores malignos carregam mutações em uma pequena região de hotspot do gene CTNNB1, que normalmente atua como um rótulo para a degradação de proteínas. Quando esse rótulo se torna ineficaz devido a mutações, a beta-catenina se acumula anormalmente dentro das células, ativando assim programas de expressão gênica que promovem o desenvolvimento do tumor.
Usando técnicas de edição genômica combinadas com métodos de detecção por fluorescência, os cientistas mediram o impacto de 342 mutações pontuais nessa região de hotspot na força de ativação da via de sinalização da beta-catenina. Os resultados mostraram diferenças significativas nos efeitos produzidos por diferentes mutações, apresentando uma distribuição contínua desde um leve aumento até uma forte ativação. Os dados do estudo fornecem uma base para interpretar variantes de CTNNB1 cuja função era previamente desconhecida e apoiam a reclassificação de mutações associadas ao câncer de fígado.
Vale ressaltar que, em uma coorte de pacientes com carcinoma hepatocelular, a pontuação do efeito da mutação distinguiu dois subtipos tumorais diferentes: tumores com mutações de efeito fraco exibiram infiltração mais rica de células imunes, enquanto tumores com mutações de efeito forte apresentaram características de supressão do microambiente imunológico. Esta descoberta sugere que a força da mutação pode afetar o padrão de interação entre o tumor e o sistema imunológico, influenciando assim a resposta à imunoterapia.
A equipe de pesquisa concluiu que este trabalho sistemático fornece um recurso importante para entender a diversidade funcional dos hotspots de mutação em diferentes tipos de câncer, explicando por que certas mutações específicas aparecem repetidamente em tumores e abrindo novos caminhos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas. Mutações do tipo ativação fraca podem se tornar novos biomarcadores para grupos específicos de pacientes, orientando o desenvolvimento de planos de terapia combinada personalizada.
