De acordo com pt.wedoany.com-Em 21 de maio, a Zentalis Pharmaceuticals dos EUA anunciou que os dados da Parte 1 do estudo de Fase 1b MUIR, avaliando azenosertib em combinação com paclitaxel para câncer de ovário resistente à platina, serão apresentados na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2026. O número do resumo do pôster é 5529, e o horário de apresentação será das 9h00 às 12h00, horário local, em 1º de junho.
Azenosertib é um inibidor de WEE1 em desenvolvimento clínico avançado pela Zentalis, sendo uma pequena molécula oral, seletiva e em investigação. A WEE1 está envolvida na regulação dos pontos de verificação do ciclo celular G1-S e G2-M, impedindo que células com danos no DNA continuem a replicação através da inibição de CDK1 e CDK2; a inibição da WEE1 pelo azenosertib permite que células com altos níveis de danos no DNA progridam no ciclo celular, levando ao acúmulo de danos no DNA, catástrofe mitótica e morte de células cancerígenas. As opções de tratamento para o câncer de ovário resistente à platina são limitadas, e pacientes que receberam múltiplas linhas de terapia anteriores frequentemente enfrentam baixas taxas de resposta, duração limitada da resposta e desafios de tolerabilidade ao tratamento. Os dados da combinação com paclitaxel apresentados pela Zentalis concentram-se na viabilidade da combinação de um inibidor de WEE1 com quimioterapia citotóxica, no sinal de eficácia e no perfil de segurança.
MUIR é um estudo clínico de Fase 1b, aberto e com múltiplas partes, que avalia a segurança, eficácia e atividade clínica preliminar de azenosertib em combinação com quimioterapia ou bevacizumabe em pacientes com câncer de ovário. A Parte 1 incluiu pacientes com câncer de ovário resistente à platina, que receberam azenosertib em combinação com carboplatina, gencitabina, doxorrubicina lipossomal peguilada ou paclitaxel.
Esta apresentação na ASCO concentra-se no grupo de paclitaxel, com data de corte dos dados em 1º de dezembro de 2025, incluindo um total de 46 pacientes. As participantes receberam azenosertib em combinação com paclitaxel 80 mg/m² em quatro coortes de dose, com doses de azenosertib incluindo 200 mg uma vez ao dia em regime contínuo, ou regimes intermitentes de 200 mg, 250 mg, 300 mg uma vez ao dia, 5 dias com administração e 2 dias de pausa; todas as pacientes haviam recebido tratamento prévio com paclitaxel. A ORR na população geral foi de 39,1%, a taxa de benefício clínico foi de 58,7%, a duração mediana da resposta foi de 5,6 meses e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 7,3 meses. A empresa também divulgou que a ORR em pacientes com Ciclina E1 positiva foi de 41,4% e a SLP mediana de 7,3 meses; em pacientes com Ciclina E1 negativa, a ORR foi de 35,7% e a SLP mediana de 5,4 meses, sugerindo que, em combinação com agentes citotóxicos, o sinal de eficácia pode não se restringir completamente à população com Ciclina E1 positiva.
A coorte de dose intermitente de 250 mg é o nível de dose que requer observação atenta nos dados. Esta coorte incluiu 12 pacientes, com uma ORR de 50,0%, incluindo 1 caso de resposta completa; a taxa de benefício clínico foi de 66,7%, a duração mediana da resposta foi de 9,2 meses e a SLP mediana foi de 5,5 meses. A Zentalis descreveu esta dose como uma dose de combinação potencialmente possuidora de um índice terapêutico superior. Para o desenvolvimento subsequente, a seleção da dose depende não apenas da taxa de resposta, mas também de uma avaliação abrangente da duração da resposta, interrupções de dose, eventos adversos relacionados ao tratamento, motivos de descontinuação do paciente e sustentabilidade de esquemas de combinação futuros.
Em termos de segurança, os eventos adversos relacionados ao tratamento de qualquer grau mais comuns entre as 46 pacientes incluíram fadiga, anemia, náusea e neutropenia; os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau ≥3 mais comuns foram neutropenia e anemia, com incidência de fadiga e náusea de alto grau abaixo de 10%. Eventos adversos graves relacionados ao tratamento ocorreram em aproximadamente 20% das pacientes, sendo os eventos mais comuns fadiga, diarreia e neutropenia. Outras 15 pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos, das quais cerca de metade interrompeu apenas o paclitaxel e continuou a receber azenosertib em monoterapia até a progressão da doença. A empresa também divulgou que 1 evento de sepse de grau 5 foi avaliado pelo investigador como relacionado ao azenosertib, e o sinal de segurança relevante ainda precisa de acompanhamento contínuo em estudos subsequentes e amostras maiores.
A Zentalis estabeleceu um caminho de desenvolvimento clínico paralelo para azenosertib em monoterapia e terapia combinada no câncer de ovário. A empresa divulgou em maio que o primeiro paciente foi tratado no estudo confirmatório randomizado e controlado de Fase 3 ASPENOVA, direcionado a pacientes com câncer de ovário resistente à platina e Ciclina E1 positiva, com plano de inclusão de aproximadamente 420 pacientes, comparando azenosertib 400 mg uma vez ao dia, 5 dias com administração e 2 dias de pausa, versus quimioterapia padrão em monoterapia escolhida pelo investigador; o desfecho primário é a SLP, e os desfechos secundários principais incluem SG e ORR. A página de estudos clínicos da empresa também afirma claramente que azenosertib permanece como uma terapia em investigação e ainda não recebeu aprovação de nenhuma agência reguladora.
O julgamento clínico subsequente dependerá mais da otimização da dose, gestão da tolerabilidade, desempenho em diferentes subgrupos de biomarcadores, e da leitura de outras coortes de combinação do MUIR e de estudos como ASPENOVA e DENALI. Para o campo do câncer de ovário resistente à platina, se os inibidores de WEE1 podem formar evidência estável na combinação com quimioterapia, na seleção de biomarcadores em monoterapia e no caminho regulatório subsequente, ainda precisa de validação contínua com amostras maiores e acompanhamento mais longo.
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